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功能基因组学渴盼技术突围

发布时间:2021-01-05 11:45:24 阅读: 来源:硝酸盐厂家

功能基因组学渴盼技术突围

■许静静 人类基因组计划的实施,使人们初步破解了人体的基因密码,并利用不断发展的测序手段,获得了大量静态的碱基序列。 然而,新的命题接踵而至:如何解析这些序列信息?这些序列背后对应什么功能?这些功能是如何实现的? 为此,功能基因组学应运而生。 中国科学院遗传与发育生物学研究所研究员马润林表示,功能基因组学就是要解析生物的遗传信息,从基因组水平和层次上,对其内的各个基因或特定序列进行功能分析,揭示目标基因组的功能及调控机制。 微观世界破译宏观问题 在一个物种的基因组中,如果基因功能不被解析,庞大的基因组只是A、T、G、C四种碱基的序列排列,那人们将无法从中获取遗传信息。 而如果运用功能基因组学的缺失突变研究原理,敲除基因组的某个基因,观察生物个体发育成熟后与正常表型有何不同,便可鉴定出这个基因的功能。 以个体为对象,功能基因组学可以研究生殖发育相关基因及其异常导致的疾病,如出生缺陷。就整个物种比如人类而言,分析人类某些染色体上遗传标志性特征还可以推测人类迁徙。 马润林的实验室就在做着上述两个课题。其中,人类迁徙相关课题的研究完善了世界人类迁徙图谱,不仅有力地证明了现代人类的祖先源自非洲,还揭示了现代东亚人群(中国人)的祖先在最后一个冰川时代经过“南线”和“北线”两条迁徙路线。 这个结果可以部分解释大家所统称的“南方人”和“北方人”所表现出种种差异的遗传基础。 马润林介绍说:“我们通过在全基因组水平上开展不同个体的重测序,获得了不同个体之间的遗传变异和生物多样性的情况,摸清这两个情况就很容易了解到生物的进化、起源和迁徙,我们甚至可以推测生物进化过程中基因组内的变化、基因组与外部环境的互相作用。” 在功能基因组学领域内,科研人员还通过研究肉眼看不到的基因,解决了宏观世界里很多的问题,比如疾病与健康、食品与生存、环境与生态。 例如,科学家们已经发现特定基因的突变就能导致乳腺癌。而利用功能基因组学技术,则可以探究疾病的产生机理,建立基因和疾病的关系。 作为人口大国,农业问题是我国的重中之重。马润林表示,如何使农作物品质提高、产量增加、抗病虫害能力加强,也要通过开发基因技术,大量运用基因修饰和转基因技术来实现。 不仅如此,通过功能基因组学研究还可以了解环境中物种间相互作用。 “我们所解决的问题不是独立存在于生态环境中的,而是与其他物种关联在一起,如果不全面考虑物种间相互作用,就会导致新的遗传问题。”马润林说,“在遗传学上,功能基因组学对解决环境中各物种友好相处有很大的用武之地,只是现在人们关注得并不多。” 以结构基因组学为基础 马润林表示,功能基因组学应建立在以全基因组测序为目标的结构基因组学之上。 关于转基因材料,要获得各基因的详细序列资料和调控信息;关于转基因载体,要把改造好的基因放到植物或动物体内,寻找到一个合适的途径。另外,还要解决目标基因与寄主植物或动物基因组相容性问题,使目的基因在寄主体内长期稳定表达。 然而,在实验室里,由于很多调控基因未能破解,导致目的基因被沉默而无法表达。例如,把修饰好的基因转入到大肠杆菌上能表达,但转入到植物动物体内则往往就不表达。 对此,马润林表示:“常规做法只是部分了解调控机制就去试验转基因,转基因之后再根据出现的问题,寻求解决方法。其实,人们最好是能先把调控机制搞得很清楚了再去转基因,而非在模糊状态下进行。” 马润林表示,上述问题都解决后,还要解决环境安全性评估问题,以保证转基因生物只发挥我们想要它发挥的作用,阻止其他不良环境效益的产生。 马润林研究室就曾承担过转基因绵羊的课题。为了提高羊肉的营养价值,例如增加羊肉中Ω-3(一种多不饱和脂肪酸)的含量,他们把线虫中能合成Ω-3的基因克隆改造并转移到一种真核表达载体上,再将其整合到绵羊体细胞的基因组中。 经试验检测,重组目的基因可在培养的绵羊体细胞中表达,把这个重组细胞核再转入到绵羊的去核卵母细胞中,在体外发育成一种微小的胚胎(囊胚),然后用手术移植到代孕母羊体内。最后,在发育成熟的转基因羊体内,每一个细胞都能携带和表达Ω-3脂肪酸基因。 “继续培育观察转基因羊的下一代是否能稳定表达Ω-3脂肪酸,接下来还要进行食品安全性评价。”马润林说。 技术瓶颈待解 如今,基因功能鉴定的方法不断推陈出新,例如基因表达的系统分析、cDNA微阵列、DNA(基因)芯片、蛋白组技术以及基于转座子标签和T-DNA标签的反求遗传学技术等。 功能基因组学的发展也需依赖技术的革新,但是,目前制约其发展的技术瓶颈却不在少数。 转基因技术的复杂性就直接导致了这类实验无法广泛开展。 “目前,转基因在多数情况下仍是随机插入,插入后筛选成功表达的个体样本,这是导致转基因成功率低的一个原因。”马润林认为,如果能够开发出一套简便的定点整合的技术,将有利于转基因的成功。 其次,基因组数据仍然不足。尽管第二代测序平台技术使科研人员掌握了高通量、大规模的数据,但基因序列的准确度和完整度仍然较低,无法满足功能基因组研究的需要。 此外,如何深入解析现有数据也是一大技术瓶颈。马润林称,只有寻找到具有特殊价值的数据组,才能阐明和理解大量数据所包含的生物学意义。然而,庞大的数据对计算机软硬件性能和科研人员的数据处理能力都提出了更高的要求。 “若要实现功能基因组学的全部目的,最好知道这个物种的全部序列信息、调控元件、SNP,越详细越好,目前水平显然不足以达到这些目的。”马润林举例说,水稻的功能基因组学较为成熟,这得益于其全基因组测序工作已完成。而对于一个物种而言,获得了其足够的结构基因组数据,且遗传背景清楚,才易于开展功能基因组学研究。 不仅如此,基因打靶技术可用于研究单个基因的局部功能和直接效益,但却无法有效解析多基因复杂相互作用。为此,科研人员正在尝试运用RNAi、酶解等技术进行破解。 “功能基因组的核心含义是,各基因并不孤立发挥作用,在研究基因功能的同时,了解基因间调控,搞清基因间排序。”在马润林看来,目前的技术手段只能研究基因的直接效应,却无法有效解析基因之间的相互作用。

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